Durante el pontificado de San. Gregorio el Grande, una peste terrible arrasó con la ciudad de Roma. El Pontífice ordenó que se hiciera una procesión penitencial desde Santa María la Magiore, en la cual el mismo llevaba una estatua de la Virgen. Durante la procesión 80 personas murieron, pero el pontífice continuaba sus oraciones. Cuando llegaron al puente que cruza el río Tiber, oyeron cantos de ángeles en el cielo. De pronto sobre el castillo (que hoy se llama «de San Angelo»), se apareció el arcángel San Miguel. En su mano derecha llevaba una espada que metió en su vaina. En ese mismo momento ceso la peste.
En la actualidad, esta advocación se le llama Nuestra Señora, Protectora de Roma o Auxilio del Pueblo Romano. El Señor también ha obrado milagros –por medio de la Stma. Virgen– a través de numerosas réplicas, particularmente sobre una que pertenecía a los Padres Jesuitas.
Los Papas siempre han sentido una tierna devoción por esta imagen de la Virgen María. Algunos han pasado incluso noches enteras en oración ante él. Benedicto XIV hizo el compromiso de hacerse presente para el canto de las letanías de Sta. María la Mayor todos los sábados. El Papa Pablo V, la noche en que iba a morir, manifestó el deseo de que lo llevaran a la capilla de Nuestra Señora para así poder morir a sus pies.